ヒトMHC領域の高解像度連鎖不平衡マップと、第一世代のtagSNPs


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Introduction

  • LDの強い領域ではハプロタイプの多様性が低いことが知られている
    • haplotype tagSNPsによる効率的なtaggingが期待できる
    • tagSNPsの使用は、完全に相関したマーカーでない限り、検出力の低下を伴う
  • linkage scan、association mappingでは次の疾患においてMHC領域に強いシグナルを発している
    • 自己免疫疾患:T1DM、MS、SLE
    • 感染症:マラリア、AIDS
  • MHCについてのSNPを用いたLDパターン構造の報告が出てきている
    • recombination hotspotが、HLA-DNABRD2 (RING3)、HLA-DQB1TAP2遺伝子内に報告された。
    • 200kbセグメントごとにhot spotがあるとする報告もある
    • これらはMHC全体の密なSNPマップを使用したわけではない
  • dbSNP121では、本領域のSNPは>36,000である
    • 50%以上は、complete resequencingにより発見された
  • Phase 2.1、McVeanらの方法によりhotspotを予測し、そのうち90%はLD breaksと一致した。

Material and Methods

  • DNAサンプル、ジェノタイピング
    • dbSNP121のMHC 4.46Mbの領域(Chr6, 28918812-33377873)から3,892SNPsを抽出した。
    • 選択基準は、>500bpのスペーシングがありIllumina Golden Gateにおいてデザインがあるものである。
    • サンプルは、190のCEPHトリオから180
    • 820のマーカーについては、HapMapとWalsh et al. (2003)のデータがある。
    • quality check:よくわからない。わかるものとしては:
      • 親子trioのinheritance testを行い、2つ以上のdiscrepant callsがある場合は除外した
      • PEDCHECKとPEDSTATSにより、Mendelian inconsistenciesとなるものを除外した。genotype confidence scoreは0.25にセットした。
      • <80%のpossible genotypesでもHW χ2>10であったり、ヘテロ接合体が0であるものを除外。
    • 結果、3122のSNPsがさらなる解析にまわった。
      • うち787SNPsはnonpolymorphicであるか、MAF<5%であった。これらはランダムではなく、variation desertがあるように思われた(図1、黒矢印)
      • MassEXTEND assayとSequenomのmass spectrometryが同じ結果を返したので、genotyping problemではないと考えられる。
      • HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DQB, HLA-DRB1という多型性の高い遺伝子周囲ではfailure rateが高く、この領域には別のタイピング法が必要であると思われた。
    • MAF>5%である2335SNPs (1SNP/1.9kb) がさらなる解析に回った。
  • LDの推定
    • D'とr2を使用した。
    • nonrecombinant haplotypesはMerlinに由来した。
    • LDのdecayを物理的距離の関数としてプロットした。
      • decay ratesとは距離Sによって区切られるセグメント内の全てのマーカーのr2、D'の平均値である。
    • LDパターンはGOLDsurferプログラムによって可視化した。
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